اصول پیشگیری و اپیدمیولوژی اختلالات ژنتیکی

زمینه

اصول و کلیات مربوط به اپیدمیولوژی اختلالات ژنتیکی در بخش مربوط به ناهنجاری های مادرزادی مورد بحث قرار گرفته است. در این بخش به علت اهمیتی که پاره ای از اختلالات ژنتيكي از نظر بالینی و جمعیتی دارند، اپیدمیولوژی عمومی، سیمای جمعیتی آن ها و اصول پیشگیری بطوراختصاصی توضیح داده می شود (این موضوع قبلا در کتاب مرجع اپیدمیولوژی‌ بیماری های‌ شایع چاپ شده است).

تعریف بیماری و شکل بالینی آن

اختلال ژنتيكي وضعيتي است كه به واسطه اختلال در ژن ها يا كروموزوم ها ايجاد مي گردد و می تواند مادرزادی باشد و یا پس از تولد و در طول زندگی ایجاد شده باشد. در حالي كه برخي بيماري ها مانند انواع سرطان ها نيز ممكن است تا حدي ژنتيكي باشند، ولي عوامل محيطي نيز در پاتوژنز اين دسته از بیماری ها تاثيرگذار هستند. اغلب اختلالات ژنتيكي نادر مي باشند اما استعداد ژنتیکی در ابتلا به برخی از بیماری ها اهمیت فراوان دارد.

به طور کلی، بیماری های ژنتيكي بر اساس اختلالات ناشي از يك ژن، اختلالات اتوزومال، اختلالات وابسته به کروموزوم های جنسی، اختلالات ميتوكندريايي و بيماري هاي مولتي فاكتوريال و پلی ژنیک طبقه بندي می شوند. اما از این میان تعدادی از بیماری های ژنتیکی دارای اهمیت بالینی و اپیدمیولوژیکی قابل توجهی برای دانشمندان بوده اند که عبارتند از: تب مديترانه اي فاميلي، ناشنوايي ارثي، آتروفي عضلاني-نخاعي، فيبروز كيستيك، ديستروفي عضلاني دوشن و بكر، سندرم داون، فنيل كتونوري، بيماري ويلسون، بیماری كليه پلي كيستيك، نقص ايمني مختلط شديد، سندروم بهجت، تالاسمی و تعدادی از بیماری های پلی ژنیک.

اپیدمیولوژی

كشفيات پيشگام علم ژنتيك، مندل، به درك ما از وقوع بیماری هائی كه با مكانيزم ژنتيكي از مادر به جنين منتقل مي گردند، كمك شاياني كرد. از آن زمان تاکنون و با پیشرفت های حاصل شده در زمینه های مختلف علوم، در حال حاضر شناخت نسبتا گسترده ای از الگوی وقوع این اختلالات وجود دارد.

•  اختلالات ناشي از يك ژن واحد: همان گونه كه از نامگذاري اين دسته از بيماري ها پيداست، جهش صرفا در يك ژن واحد وجود دارد. تخمين زده مي شود بيش از 4000 بيماري در انسان ناشي از اين دسته از جهش ها باشد.
• اختلالات اتوزومال غالب: در اين دسته از اختلالات، وجود تنها يك كپي جهش يافته از ژن جهت اختلال كافي است. هر بيمار معمولا يك والد مبتلا دارد. احتمال به ارث بردن ژن معيوب توسط فرزندان 50 درصد است. مهم ترين و شايع ترين بيماري هايي كه در اين دسته قرار مي گيرند، شامل هيپركلسترولمي فاميلي (1 در 500)، بيماري پلي كيستيك كليه (1 در 1250)، بيماري هانتينگتون (1 در 2500)، اسفروسيتوز ارثي (1 در 5000)، سندرم مارفان (1 در 20000)، نوروفيبروماتوز تيپ I، سرطان كولوركتال ارثي غيرپوليپوز و برخی از آنومالي هاي مادرزادي هستند.
• اختلالات اتوزومال مغلوب: در اين دسته از اختلالات، دو كپي از ژن بايستي جهت مبتلا شدن دچار جهش شده باشند. معمولا افراد مبتلا والدين غيرمبتلا دارند كه حامل ژن هاي بیماری مي باشند. از جمله اختلالات اين دسته مي توان به کم خونی سلول داسي شكل (1 در 625 در آمريكايي هاي آفريقايي تبار)، فيبروز كيستيك (1 در 2000 سفيد پوست)، فنيل كتونوري (1 در 12000)، موكوپلي ساكاريدوز (1 در 25000)، گالاكتوزومي (1 در 57000)، آتروفي عضلاني-نخاعي و تب مديترانه اي فاميلي اشاره كرد.
• اختلالات وابسته به X غالب: در اين دسته از ناهنجاري ها، ژن هاي مشكل دار بر روي كروموزوم X قرار دارند. هر دو جنس ممكن است دچار اين دسته از ناهنجاري ها گردند، ولي شدت درگيري در مردان بيشتر است. برخي بيماري ها در مردان كشنده بوده و باعث مرگ داخل رحمي مي شوند. بنابراين، اين دسته از اختلالات فقط در زنان گزارش مي شوند. در برخي موارد نادر و در مردان مبتلا به سندرم كلاين فلتر ممكن است شدت بيماري غالب وابسته به X مشابه با زنان باشد. احتمال انتقال يك اختلال غالب وابسته به X بين دو جنس متفاوت است. تمامي پسران مردان دچار اين دسته از بيماري ها قطعا سالم خواهند بود، چراكه تنها كروموزوم Y را از پدر به ارث مي برند. تمامي دختران اين مرد قطعا بيمار خواهند بود، چراكه يك كروموزوم X خود را از پدر مي گيرند.  در زنان بيمار، احتمال درگيري فرزندان 50 درصد است.
• اختلالات وابسته به X مغلوب: اين اختلالات در مردان شايع تر است. پسران مرد بيمار گرفتار نشده و دختران اين فرد، ناقل هستند. در زنان مبتلا، فرزندان پسر با احتمال 50 درصد بيمار خواهند بود و احتمال ناقل بودن دختران اين زنان نيز 50 درصد است. مهم ترين اختلالات مرتبط با اين وضعيت شامل هموفيلي A، ديستروفي عضلاني دوشن، كوررنگي سبز-قرمز، ديستروفي عضلاني و آلوپسي آلوژنيك هستند.
• اختلالات وابسته به Y: در اين دسته، ژن هاي جهش يافته بر روي كروموزوم Y قرار دارند. تمامي پسران پدر بيمار گرفتار هستند. دختران اين دسته از پدران هيچ گاه بيمار يا حامل نخواهند شد. از آنجايي كه كروموزوم Y كوچك بوده و ژن هاي معدودي دارد، بيماري ها و اختلالات مرتبط با اين كروموزوم بسيار اندك هستند. از جمله اختلالات اين دسته مي تواند به ناباروري مردانه اشاره نمود.
• اختلالات ميتوكندريايي: اين دسته از اختلالات مرتبط با ژن هاي موجود در ميتوكندري هستند. از جمله اختلالات در اين دسته مي توان به نوروپاتي اپتيك ارثي لبر (Leber) اشاره نمود.
• بيماري هاي مولتي فاكتوريال و پلی ژنیک: بسياري از بيماري ها نتيجه اختلالات ژنتيكي و فاكتورهاي محيطي هستند. از جمله اين اختلالات مي توان به بيماري هاي قلبي، ديابت قندي، آسم، اوتيسم، اختلالات خودايمني، سرطان ها، فشارخون بالا، بيماري التهابي روده، اختلالات رواني و چاقي اشاره نمود.

در این جا لازم است در مورد واژه “بيماري های نادر” که گاه در اپیدمیولوژی اختلالات ژنتیکی مورد استفاده قرار می گیرد توضیح مختصری داده شود. بيماري های نادر که گاهي از آن به عنوان بيماري فقرا نیز ياد مي شود به بيماري هایی اطلاق مي شود که داراي وقوع کمتر از پنج نفر درهر ده هزار نفر می باشد. وقوع پایین این بیماری ها باعث می شود که تشخيص آنها نیز به سختي امکان پذير باشد. حدود 80 درصد بيماري هاي نادر منشا ژنتيکي دارند و 75 درصد اين بيماران کودکان هستند که  30 درصد مبتلايان به اين بيماري ها قبل از سن 5 سالگي جان خود را از دست مي دهند. در برخي از افراد ممکن است علايم بعضي از بيماري هاي نادر در بدو تولد و يا در دوران کودکي ظاهر شود، ولي برخي ديگر آن گاه که فرد به بلوغ مي رسد بروز مي کند. دسترسي نداشتن به تشخيص درست، تاخير در تشخيص بيماري، کمبود اطلاعات کافي در مورد بيماري، کمبود آگاهی های علمي راجع به بيماري، عواقب اجتماعي سنگين براي بيماران، کمبود کيفيت مناسب مراقبت، سختي ها و دشواري دسترسي به درمان و مراقبت از مشکلات اين بیماری ها می باشند.

برخی گزارش ها ی اپيدميولوژيک از کشور های کمتر توسعه یافته حاکی است که حدود سی درصد پذيرش هاي بيمارستاني و ۵۰ درصد مرگ وميرهاي دوران کودکي با منشا ژنتیکی می باشند و این بر خلاف اعتقاد قبلي، اهميت پرداختن به موضوع اختلالات ژنتيکي و ناهنجاري هاي مادرزادي در كشورهاي روبه توسعه را به همان ميزان که در کشورهاي صنعتي مورد توجه است، نشان مي دهد. و این در حالی است که علي رغم کنترل موفقیت آمیز تالاسمی در ایران و برخی اقدامات دلگرم کننده دیگر در سال های  اخير در جهت کنترل اختلالات ژنتيکي و ناهنجاري هاي مادرزادي در کشورهاي منطقه مديترانه ي شرقي که شامل کشور ما نيز مي شود، به اين مساله اهميت همگانی داده نشده است و ارزیابی های ژنتیکی هم چنان در حد پاره ای روش های لوکس و گران قیمت باقی مانده است.

در مطالعاتی که در کشورهای عربی منطقه صورت گرفته است; سندرم هاي اتوزومال مغلوب هموگلوبينوپاتي ها و آنزيموپاتي ها شايع ترين ناهنجاري هاي ژنتيكي بوده اند.

گزارش هایی از تعدادی از کشورهای آمریکای جنوبی نیز نشان دهنده شيوع جمعیتی برخی بيماري هاي ژنتیکی شامل اختلالات كروموزومي به ويژه سندرم داون و ترنر، سندرم هاي مارفان و نونا، استئوژنز ايمپرفكتا، آتروفي هاي عضلاني دوشن و بكر و نقايص لوله عصبي بوده اند.

مطالعه ای از هند آنومالي ها ي متعدد مادرزادي، سندرم داون، تالا سمي، هموفيلي، ديستروفي عضلاني – نخاعي و آتروفي عضلاني را شايع ترين اختلالات ژنتيكي گزارش كرده است.

در برخی بررسی های اپیدمیولوژیک از کشورهای توسعه یافته اختلالات متابوليسم چربي، ناشنوايي ژنتيكي، ديستروفي هاي عضلاني، فنيل كتونوري، هيپوتيروئيدي، گالاكتوزومي به عنوان شايع ترين اختلالات ژنتيكي گزار ش شده اند.

همان گونه كه ملاحظه مي گردد نتايج مطالعات مختلف در زمينه اختلالات ژنتیکی به طرز قابل توجهی  متغير مي باشند. در توجيه تفاوت در ميزان وقوع اختلالات ژنتيكي علل متعددي قابل طرح بوده است. تفاوت در حجم نمونه مطالعه شده و همین طور استعداد نژادهاي خاص به برخي بيماري ها در اين زمينه می تواند موثر باشد. به عنوان مثال، نشان داده شده است كه شيوع کم خونی داسي شكل درافراد آفريقايي تبار و بيماري فيبروز كيستيك در ساكنين مناطق اروپاي شمالي بيشتر از ساير نژادهاست. از سوي ديگر نشان داده شده است كه تفاوت هاي فرهنگي و مذهبي نيز در اين زمينه ا ز اهميت فوق العاد ه اي برخوردار مي باشند. به عنوان مثال در كشورهاي عربي بالا بودن جمعيت خانوارها، صا حب فرزند شدن زنان و مردان در سنين بالا و ازدواج هاي فاميلي از جمله علل شيوع بالاي برخي اختلالات ژنتيكي در اين جمعیت ها مطرح شده است.

وضعیت برخی از بیماری های ژنتیکی در ایران 

مطالعات پراکنده ای که در ایران در موارد خاصی از اختلالات و بیماری های ژنتیکی صورت گرفته حاکی ازآن است که الگوهای وقوع این بیماری ها در مناطق مختلف کشور کم و بیش مشابه می باشد. با توجه به تنوع گسترده این اختلالات، در اینجا به گزارش چند مورد از آنها بسنده می شود.

در مطالعه ای در شيراز، بررسي شيوع اختلالات مرتبط با اسيدهاي آمينه نشان داده است که شيوع اين دسته از بيماري هاي ژنتيكي از جمله فنيل کتونوري بالا میباشد. در يك مطالعه گسترده دیگر در شمال غرب کشور ۲۹۶۸ از موارد مبتلا به بيماري هاي ژنتيكي يا حاملين كه توسط روش هاي مولكولي تشخیص داده شده بودند، بررسي شدند. شايع ترين ناهنجاري هاي ژنتيكي در منطقه شامل تب مديترانه اي فاميلي، ناشنوايي ارثي، آتروفي عضلاني-نخاعي، فيبروز كيستيك، ديستروفي عضلاني دوشن، سندرم داون، بيماري فنيل كتونوري، بيماري ويلسون، كليه پلي كيستيك و نقص ايمني مختلط شديد بود.

تب مديترانه اي فاميلي، ناشنوايي ارثي، فيبروز كيستيك، ديستروفي عضلاني دوشن، سندرم داون و بيماري ويلسون در بيماران مرد و  بيماري فنيل كتونوري، كليه پلي كيستيك و نقص ايمني مختلط شديد در زنان بيشتر مشاهده شد ه است. با وجود این وقوع آتروفي عضلاني-نخاعي در دو جنس يكسان بود.

همان گونه كه اشاره شد، تب مديترانه اي فاميلي شايع ترين اختلال ژنتيكي گزارش شده در منطقه و در بسياری از بررسي های دیگر بوده است. در همین زمينه، مطالعات ديگري كه در منطقه مديترانه و در جمعيت هاي ارامنه، ترك، يهودي و اعراب صورت پذيرفته، از تشابه شيوع بالاي اين وضعيت در اين جمعيت ها حكايت دارد.

مطالعه دیگری در ایران در مورد شیوع حاملین تب مديترانه اي فاميلي در جمعیت سالم نشان داده است که حدود یک چهارم از جمعیت دارای ژن حامل این بیماری می باشند که این موضوع به خصوص از نظر تشخیص صحیح و زود هنگام آن اهمیت دارد.

اقدامات کنترل و پیشگیری در ایران

اصول اساسی پیشگیری و کنترل اختلالات ژنتیکی با اشاره به برنامه های وزارت بهداشت در بخش مربوط به ناهنجاری های مادرزادی بحث شده است و در این جا به کلیات برنا مه ها یی که به خصوص در کشور های توسعه یافته در این زمینه شروع شده است اشاره می شود.

اصول اساسی کنترل بیماری های ژنتیک از اواخرقرن نوزدهم شناخته شد اما عملا در سال های اخیر و با تهيه پروژه ژنوم انسان و مطالعات تنوع ژنوم انساني و همین طور توسعه تکنولوژی های ژن درمانی، زمينه اقدامات کنترل و پیشگیری این دسته از بیماری های جمعیت های انسانی فراهم گردید به طوری که در حال حاضر در برخی از کشورهای توسعه یافته (از جمله در بخش هایی از کشور های اسکاندیناوی، انگلستان و ایالات متحده)، ملاحظات مربوط به زمينه ژنتيكي، صفات ويژه ژنتيكي و استعداد پذيري به بيماري هاي ژنتيكي بخشی از مراقبت هاي جاری سلامت را در سیستم بهداشتی آن کشور ها تشكيل می دهد که با پیشرفت های شگرف تکنولوژی های بیولوژیک این امکان در آینده نزدیک به بخش قابل توجهی از جمعیت های انسانی در سایر مناطق نیز گسترش خواهد یافت. این امر زمانی اهمیت می یابد که با كنترل بيماري هاي عفوني و سوء تغذيه ، اختلالات ژنتیک به تدريج به عنوان اصلی ترین موضوع مورد توجه در مراقبت های بالینی و بهداشتی در برخی جوامع محسوب مي شود. البته توسعه برنامه ها در این زمینه هميشه مورد توافق همگان نیست و از این رو در بعضي موارد مشكلات زيست محيطي، بهداشتي و اخلاقي (مانند مخاطره در اکوسیستم و مسایل اخلاقی در كلونينگ یا شبيه سازي انسان و غیره) باید مورد توجه جدی در هر گونه برنامه ریزی قرار گیرد.

در حال حاضر اصول اساسی برنامه های کنترل و مراقبت بیماری های ژنتیکی در کشورهایی که آن را وارد مراقبت هاي جاری سلامت در سیستم بهداشتی کرده اند عبارتند از:

الف) مراقبت های بارداری و قبل از آن:

• مراقبت های قبل از بارداری برای غربالگری بیماری های مادرزادی و ژنتیک
• مرا قبت های مخصوص سه ماه قبل از بارداری مانند ترک سیگار و مصرف برخی داروها
• ارایه برنامه های اسید فولیک و مولتی ویتامین

ب) مشاوره ژنتيک :

• مشاوره ژنتيک آينده نگر (جلوگیری از ازدواج هتروزیگوت)
• مشاوره ژنتيک گذشته نگر (پیش گیری از حاملگی، نازاسازی، فراهم سازی خاتمه حاملگی)

پ)  غربالگری ژنتیک:

• مشخص كردن افرادي كه حامل بيماري‌هاي ژنتيكي هستند و احتمال انتقال ژن‌هاي معيوب را به فرزندانشان دارند
• تشخیص زود هنگام ناهنجاری های مادرزادی و اختلالات ژنتیکی
• گسترش، آسان سازی و ارزان سازی روش های تشخیص بالینی و آزمایشگاهی

پ) پایش جمعیت از نظر اختلالات ژنتیکی:

• برآورد شیوع، بروز و سیمای اپیدمیولوژی اختلالات ژنتیکی و مادرزادی
• اپیدمیولوژی ژنتیک و ارزیابی الگوی وراثتی برای بیماری های خاص مانند بیماری های قلبی، اختلالات رفتاری، اختلالات رشد و عقب ماندگي ذهني، سالمندي و غیره

ت) آموزش ژنتیک:

• برنامه ریزی برای مشارکت فعال گروه های اجتماعی (مانند خانواده ها و سازمان ها ی مردم نهاد) در برنامه های کنترل و پیشگیری ازاختلالات ژنتیکی و مادرزادی

علاوه از برخی برنامه های موفقیت آمیز وزارت بهداشت در زمینه کنترل بیماری های مادرزادی و ژنتیکی که در بخش قبلی به آن اشاره شد، مطالعات و داده های چنداني از بيماري ها ی ژنتیکی در ایران وجود ندارد و تاکنون فعاليت نظام مندي در اين باره وجود نداشته است. گاه هزينه هاي سنگين تهيه دارو، جراحي، کاردرماني، فيزيوتراپي نیز باعث می شود که اين قبيل بيماران در مسير درمان بيماري خود نيازمند حمايت هاي ويژه اي باشند. این مسائل باعث شده است که در سال های اخیر تعدادی از تشکل های مردمی و نیمه دولتی با هدف کمک رساني به مبتلا یان به اين نوع بيماري ها به همت جمعي از خيرين و متخصصان دلسوز پايه گذاري شود که از جمله می توان به بنياد بيماري هاي نادر، بنیاد بیماری های خاص، انجمن ام اس، انجمن هموفیلی و مانند آن اشاره نمود که تلاش می کنند تا ضمن فراهم آوردن امکانات لازم برای تشخیص و کنترل بیماری، اطلاعات مربوط به مبتلایان به این بیماری ها را نیز جمع آوری نمایند.

در نهایت باید توجه داشت که با وجود تمام برنامه های موجود برای کنترل اختلالات ژنتیکی و مادرزادی در جمعیت های توسعه یافته و در حال توسعه، لازم است تمرکز اساسی در تمام استراتژي هاي پيشگيري در مداخله در مرحله قبل از لقاح و تشكيل جنین باشد.