اصول کلی شناسایی و کنترل ناهنجاری های مادرزادی و ژنتیکی
نقص ها یا ناهنجاریهای مادرزادی به آن دسته از نقص ها اطلاق می شود كه نوزاد حین تولد (زنده یا مرده) آنها را دارا می باشد. این نقص ها شامل نقص های ساختمانی، اختلالات كروموزومی، نقص های متابولیسم در هنگام تولد و بیماریهای وراثتی مربوط می باشد.
ناهنجاریهای مادرزادی را می‌توان به سه دسته تقسیم کرد:
• کشنده: نقایصی (مانند آننسفالی یا سندرم هیپوپلازی قلب چپ) که سبب به دنیا آمدن جنین مرده (مرگ جنینی)، مرگ نوزاد یا حاملگی‌هایی می‌گردند که در بیش از ۵۰ درصد موارد با تشخیص زودهنگام نقص جنین خاتمه یافته‌اند.
• شدید: نقایصی که بدون دخالت درمانی سبب معلولیت یا مرگ می شوند(شکاف لب یا تنگی مادرزادی پیلور).
• خفیف: نقایصی (مانند دررفتگی مادرزادی لگن یا عدم نزول بیضه) که نیاز به دخالت درمانی داشته اما امید به زندگی بالایی دارند.
نقایص کشنده و شدید با هم ناهنجاری های مادرزادی ماژور را تشکیل می‌دهند. آنومالی‌ها یا واریانت‌های مورفولوژیکی مینور نیز (مانند فولدر های اپی کانتال، هیپرتلوریسم چشمی، کلینوداکتیلی و کمپتوداکتیلی، سینداکتیلی بین انگشتان دوم و سوم پا، هیدروسل، فتق نافی و غیره) معمولا بدون عارضه پزشکی جدی ولی ذارای عواقب زیبایی می باشند.
با توجه به موارد مختلف مرگ های دوره جنینی مانند سقط خودبخودی و غیره اصولا نمی‌توان “بروز” ناهنجاریهای مادرزادی را اندازه‌گیری کرد؛ به همین سبب، معمولا از واژه “شیوع” (هنگام تولد) برای سنجش وقوع ناهنجاریهای مادرزادی استفاده می شود. در سال های اخیر روش‌های مختلفی برای تشخیص‌های زودهنگام نقایص جنینی به طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرند و در صورتی که شدت نقص بالا باشد حاملگی خاتمه می‌یابد. از واژه “شیوع کلی” نیز برای اندازه گیری میزان نقص ها در مورد تولد‌های شامل جنین‌های مرده متولدشده و موارد زود تشخیص داده شده و جنین‌های بیمار سقط شده استفاده می شود. بدیهی است که شیوع کلی ناهنجاری های مادرزادی به مدت زمان مطالعه (هنگام تولد، اوایل نوزادی، قبل از تولد و یا کل دوره نوزادی)، قطعیت تشخیص، مهارت های تشخیصی، ویژگی‌های آماری جمعیت و ساختار ژنتیکی آن بستگی فراوانی دارد.
علل ناهنجاریهای مادرزادی را می‌توان در سه گروه اصلی خلاصه نمود:
• عوامل ژنتیکی: این دسته شامل اختلالات کروموزومی (مانند سندرم داون) و نقایص تک ژنی مندلی (مانند آکندروپلازی یا سندرم هولت-اورام) می‌شود. سهم منشأ ژنتیکی در کل ناهنجاریهای مادرزادی قابل توجه است. معمولا دو وضعیت خاص شاید مرتبط به ناهنجاری های مادرزادی با منشأ ژنتیکی شوند که عبارتند از حاملگی بالای 35 سال و نرخ بالای ازدواج فامیلی.
• عوامل محیطی: این بخش شامل بیماریهای عفونی (مانند سرخجه)، بیماریهای مادری (مانند دیابت یا بیماریهای با تب بالا)، مصرف داروهای تراتوژنیک، الکل، دخانیات و آلاینده‌های محیطی می‌شود.
• چند عاملی (اثرات متقابل ژن و محیط): این گروه ناشی از اثرات متقابل ژن ها و محیط هستند و هنگامی بروز می‌یابند که افراد دارای استعداد چند ژنی تحت تأثیر عوامل خطرزای محیطی نیز قرار می گیرند. احتمالا تعدادی زیادی از ناهنجاریهای مادرزادی (مانند نقایص ایزوله لوله عصبی، شکاف‌های لب و کام، ناهنجاریهای قلبی عروقی، تنگی مادرزادی دریچه پیلور، عدم نزول بیضه، شکاف زیر آلت و غیره) در این گروه قرار می گیرند.
ناهنجاریهای مادرزادی دو مشخصه بالینی قابل توجه دارند: اولاً این نقایص شانس محدودی برای بهبودی کامل دارند و ثانیاً اینکه تولد جنین نارس و زودرس به علت نقص های مادرزادی زیاد است. از اینرو است که گفته می شود که تنها یک راه حل اساسی برای کنترل ناهنجاریهای مادرزادی وجود دارد و آن هم پیشگیری است. رویکردهای پیشگیرانه اغلب در سه سطح تعریف می‌شوند:
• پیشگیری سطح اول: اجتناب از علل ایجاد ناهنجاریهای مادرزادی با اقداماتی مانند واکسیناسیون علیه سرخجه یا استفاده از مکمل‌های ویتامینی و اسید فولیک قبل از حاملگی. به عنوان مثال در مجارستان با مصرف مکمل‌های ویتامینی و اسید فولیک از حدود یک سوم ناهنجاری های مادرزادی پیشگیری شده است.
• پیشگیری سطح دوم: تشخیص زودرس به همراه درمان مؤثر و زودهنگام. به عنوان نمونه غربالگری نوزادان برای تشخیص زودهنگام و درمان دفورمیتی‌هایی مانند دررفتگی مادرزادی بسیار مؤثر می باشد. علاوه بر این مورد، مجرای شریانی باز و بیضه نزول نیافته می‌توانند با تجویز دارو بلافاصله پس از تولد تصحیح شوند. مشاهدات نشان داده است که با این روش‌ها از حدود ۲۵ درصد از این ناهنجاریهای مادرزادی پیشگیری شده است. قبلاً اقدام به سقط جنین مانند ختم حاملگی پس از تشخیص نقص های شدید مادرزادی جنین نیز پیشگیری ثانویه در نظر گرفته می‌شد اما اخیراً سازمان بهدشت جهانی و دیگر سازمان‌های مربوطه این روش را از واژه پیشگیری جدا و حذف کرده‌اند. مطالعات نشان می دهند که بطور متوسط حدود ۲۰ درصد از حاملگی‌های با ناهنجاریهای مادرزادی ماژور پس از تشخیص و قبل از زایمان ختم می شوند.
• پیشگیری سطح سوم: بهبودی کامل ناهنجاری مادرزادی از طریق مداخلات جراحی بدون باقی ماندن نقص و کاهش عواقب از نتایج پیشگیری نوع سوم است. در مجارستان مداخلات جراحی زودهنگام منجر به بهبودی کامل در برخی از انواع ناهنجاریهای مادرزادی قلبی (مانند نقص دیواره بین دهلیزی و بین بطنی، مجرای شریانی باز) تنگی مادرزادی پیلور، عدم نزول بیضه و موارد دیگر گردیده است. در مجموع، پیشگیری نوع سوم منجر به بهبودی کامل یک سوم از موارد ابتلا به ناهنجاری مادرزادی شده است.
بنابراین دو نتیجه‌گیری اصلی وجود دارد: اولاً در حال حاضر بخش بزرگی از ناهنجاریهای مادرزادی قابل پیشگیری هستند. ثانیاً ناهنجاریهای مادرزادی مختلف پایه پاتولوژیک یکسانی ندارند و هیچ استراتژی واحدی برای پیشگیری از آنان در دست نیست.
چنانچه اشاره شد، درصد قابل توجهی از نقایص مادرزادی به طور کامل یا نسبی در اثر فاکتورهای محیطی رخ می‌دهند. مهم‌ترین فاکتورها در این ارتباط مواردی هستند که بدن مادر را قبل از حاملگی یا طی آن تحت تأثیر قرار می‌دهند چرا که بدن مادر در واقع محیط زندگی قبل از تولد کودک می باشد. از این رو راهکارهایی که این محیط را مطلوب‌تر سازند، در کاهش وقوع برخی از انواع نقص های مادرزادی مؤثر خواهند بود.
چنانچه اشاره شد، درصد قابل توجهی از نقایص مادرزادی به طور کامل یا نسبی در اثر فاکتورهای محیطی رخ می‌دهند. مهم‌ترین فاکتورها در این ارتباط مواردی هستند که بدن مادر را قبل از حاملگی یا طی آن تحت تأثیر قرار می‌دهند چرا که بدن مادر در واقع محیط زندگی قبل از تولد کودک می باشد. از این رو راهکارهایی که این محیط را مطلوب‌تر سازند، در کاهش وقوع برخی از انواع نقص های مادرزادی مؤثر خواهند بود.
نقش مصرف اسید فولیک در پیشگیری: یکی از مثال‌ها در مورد تلاش‌های موفقیت‌آمیزی که در راستای تغییر محیط قبل از تولد صورت گرفته است، غنی‌سازی منابع غذایی ایالات متحده با اسید فولیک می‌باشد. خدمات بهداشت عمومی ایالات متحده در سال ۱۹۹۲ توصیه کرد تمامی زنانی که در سنین باروری قرار دارند، روزانه ۴۰۰ میکروگرم از این ویتامین را مصرف کنند . اسید فولیک فرم تجاری ویتامین B9 است که در بسیاری از غذاها، خصوصاً با غلظت بالا در سبزیجات دارای برگ‌های سبز وجود دارد. به طور طبیعی در حدود بیست و هشتمین روز پس از لقاح، سلول‌های مسئول تکامل سیستم عصبی جنین، به منظور تشکیل لوله‌ی عصبی چین می‌خورند. این لوله در ادامه‌ی تکامل خود مغز و طناب نخاعی را ایجاد خواهد کرد (تصویر زیر). کمبود میزان اسید فولیک مادری با نقایص لوله‌ی عصبی در جنین در حال تکامل ارتباط دارد اما اگر اسید فولیک در مراحل اولیه‌ی بارداری مصرف گردد خطر نقص های مادرزادی سیستم عصبی مرکزی کاهش می‌یابد.
مشاهدات حاکی از آن است که مصرف مکمل‌های اسید فولیک، تقریباً از ۵۰ تا ۷۵ درصد از نقایص لوله‌ی عصبی پیشگیری می‌کند. با این وجود، علی‌رغم ارتباطی که میان مصرف اسید فولیک و پیشگیری از نقایص مادرزادی وجود دارد، اغلب مادران طی ۲۸ روز اول حاملگی خود اسید فولیک کافی دریافت نمی‌کنند. متاسفانه واقعیت آن است که بسیاری از زنان زمانی در این خصوص آموزش می‌بینند که لوله‌ی عصبی جنین‌شان تقریباً به طور کامل بسته شده است. بر این اساس در سال ۱۹۹۸ در راستای مقابله با این مسئله، دولت ایالات متحده غنی‌سازی آرد و سایر غلات با اسید فولیک را اجباری کرد. از آن زمان بروز نقایص لوله‌ی عصبی در متولدین این کشور به میزان ۱۹ درصد کاهش یافته است.
در جنین در حال تکامل انسان، بسته شدن لوله‌ی عصبی شامل سه مرحله‌ی اصلی است که این سه مرحله در تمامی پستانداران مشترک هستند. اگر لوله‌ی عصبی نتواند به طور کامل در طول شکاف پشتی بسته شود، ناهنجاری اسپینا بیفیدا رخ می‌دهد. در تصویر بالا، از چپ به راست، تکامل جنین از روز هجدهم به بعد نشان داده شده است. در ردیف 1a نمای پشتی جنینِ کامل دیده می‌شود. در ردیف 1b نیز برش مقطعی از بافت زیرین مشاهده می‌شود که این برش در طول نقطه‌چین افقی موجود در ردیف 1a تهیه شده است. تقریباً از حوالی روز هجدهم، چین‌های عصبی طی فرآیندی به نام همجوشی دو سویه به طرف داخل کشیده می‌شوند. این فرآیند یک فرورفتگی تحت عنوان شیار عصبی در صفحه‌ی عصبی ایجاد می‌کند. در نهایت، صفحه‌ی عصبی در سمت پشتی از دو جهت به هم رسیده و ترکیب می‌شود. نتیجه‌ی این امر، ایجاد ساختمانی توخالی به نام لوله‌ی عصبی است. فضای توخالی در نهایت کانال مرکزی نخاع تکامل یافته را تشکیل می‌دهد. این فرآیند تشکیل لوله، محور بدن را در طول نخاع قرار داده و ساختار سیستم عصبی محیطی را که از آن رشد خواهد یافت، تعیین می‌کند. در زمانی که لوله تشکیل شده و بسته می‌شود، برخی سلول‌های مشتق شده از صفحه‌ی عصبی وجود دارند که به جای قرار گرفتن در خود لوله، بالای آن استقرار می یابند. این سلول‌ها، سلول‌های ستیغ عصبی نامیده می‌شوند که در ادامه با مهاجرت، بافت‌‌های محیطی مختلفی را در بدن تشکیل می‌دهند. لوله‌ی عصبی در مجاورت سومیت‌ها واقع شده که نهایتاً قفسه‌ی سینه، استخوان‌ها و عضلات را ایجاد می‌کنند. در سطح شکمی لوله‌ی عصبی ساختار مهمی به نام نوتوکورد وجود دارد که به تعیین محور طولی بدن حین تکامل اولیه کمک می‌کند. بسته شدن لوله‌ی عصبی در حالت طبیعی تا روز سی‌ام کامل می‌شود.
نقش کاهش مصرف قند در پیشگیری: چنانچه مثال اسید فولیک نشان می‌دهد، تعادل درست مواد مغذی قبل از تولد، فاکتور محیطی مهمی در تکامل نوزاد سالم است. اگرچه کمبودهای تغذیه‌ای می‌توانند پیامدهای زیانباری داشته باشند، مصرف مازاد برخی مواد همچون قند نیز می‌تواند با اثرات منفی همراه باشد. به عنوان مثال، دیابت بارداری می‌تواند در زنان بارداری که هیچ نوع سابقه‌ی دیابت ندارند، رخ دهد. در زن باردار ممکن است به علت تغییرات هورمونی مرتبط با تشکیل جفت، مقاومت به انسولین ایجاد شود. زنان باردار را می‌توان از نظر دیابت بارداری غربالگری کرد و در صورت ابتلا، با ورزش و محدود ساختن مصرف قند، بیماری را کنترل نمود. دیابت بارداری همچنین می‌تواند خطراتی برای نوزاد داشته باشد. این نوزادان ممکن است به صورت نارس با وزن بیشتر یا کمتر از حالت طبیعی متولد شوند. همچنین این کودکان پس از تولد ممکن است اختلالات رشدی داشته باشند. خطر چاقی در کودکی و بزرگسالی نیز برای آنها بیشتر است. خطر مشکلات تنفسی نیز در نوزادان نارس بالا است چرا که ریه‌های این نوزادان هنوز به طور کامل تکامل نیافته‌اند. علاوه بر این و در مادرانی که دیابت بارداری داشته‌اند، خطر بروز دیابت پس از حاملگی نیز بیشتر می‌شود.
محدود ساختن مواجهه با تراتوژن‌ها و جهش‌زاها: علی‌رغم شناسایی بسیاری از کمبودهای تغذیه‌ای که اثر منفی بر محیط قبل از تولد دارند، گستره‌ی حقیقی اثرات تغذیه همچنان حوزه‌ای فعال در تحقیقات مرتبط با اثرات دقیق تراتوژن‌ها و جهش‌زاهای مختلف بر تکامل جنین و پیشگیری از وقوع ناهنجاری های مادرزادی محسوب می‌شود.
هر ماده‌ای که مشخص شود موجب نقص های مادرزادی در انسان می‌گردد، تراتوژن نامیده می‌شود. از جمله مثال‌های رایج می‌توان به الکل، دود سیگار، داروهای خاص و مواد شیمیایی صنعتی بی‌شمار اشاره کرد. این مواد با ایجاد تغییر در محیط واقعی داخل رحم، باعث بروز نقص های مادرزادی می‌شوند. به عنوان مثال، افزایش سطح نیکوتین متعاقب استعمال دخانیات در دوره‌ی حاملگی با افزایش خطر تولد نوزاد مرده، تولد نوزاد کم‌وزن و بروز لب یا کام شکاف‌دار ارتباط دارد. به طور مشابه، الکل را نیز می‌توان جزو تراتوژن‌ها طبقه‌بندی کرد چون مصرف این ماده در دوره‌ی حاملگی ممکن است به نقص عضو جنین، ویژگی‌های غیرطبیعی صورت، عقب‌ماندگی ذهنی و مشکلاتی دیگر منجر گردد.
دقیقاً به همان میزان که مواجهه با تراتوژن‌ها حین بارداری می‌تواند آثار زیان‌بار داشته باشد، مواجهه‌ی مادر با جهش‌زاها حتی قبل از لقاح نیز با چنین اثراتی همراه است. به تعریف ساده، جهش‌زا ماده‌ای است که ساختار ماده‌ی ژنتیک سلول را تغییر می‌دهد. از این رو، اگر زنی حتی قبل از باردار شدن با ماده‌ای جهش‌زا مواجهه داشته و این ماده DNA یک یا بیش از یکی از سلول‌های زایا را تغییر دهد، تأثیر منفی بر نوزاد آینده خواهد داشت. جهش‌زاها از مواد شیمیایی گرفته تا اشعه‌های یونیزان، انواع مختلفی دارند. تعدادی از تراتوژن‌های رایج از قبیل دود سیگار و الکل نیز می‌توانند اثر جهش‌زایی داشته باشند. بدین جهت محدود ساختن مواجهه با تراتوژن‌ها و جهش‌زاها هم قبل از حاملگی و هم حین حاملگی، یکی از فاکتورهای اصلی محیطی است که در اصولا به مقدار قابل توجهی تحت کنترل مادر می‌باشد.
شناسایی زودهنگام بیماریهای مادرزادی: بسیاری از بیماریهای مادرزادی قابل پیشگیری نیستند؛ خصوصاً مواردی که پایه و اساس ژنتیکی دارند. اما خوشبختانه با روش‌های موجود برای غربالگری و کنترل، می‌توان از عوارض بیماریهای مادرزادی جلوگیری کرد و شانس زندگیِ با کیفیت بهتر را برای کودکان مبتلا افزایش داد. به عنوان مثال، برای تشخیص آنومالی‌های حاد جنینی از جمله نقایص لوله‌ی عصبی و اختلالات کرومووزومی، می‌توان از اولتراسونوگرافی و آنالیز سرم مادری استفاده کرد. به علاوه، پس از تولد می‌توان نوزادان را از نظر اختلالات ژنتیکی، هماتولوژیکی، متابولیکی و هورمونی مختلف غربالگری کرد تا در صورت وجود ناهنجاری، تشخیص زودهنگام برای پیشگیری از عوارض صورت گیرد.
تشخیص زودهنگام نقایص مادزادی می‌تواند به پیشگیری از تولد نوزادان مرده یا پیشگیری از بروز معلولیت‌های جسمی و ذهنی کمک کند. برای نمونه اختلال شنیداری مادرزادی را می توان در نظر گرفت که می‌تواند ناشی از علل ژنتیکی یا محیطی متعدد باشد. در صورت عدم بررسی زودهنگام، تشخیص ناشنوایی ممکن است به دو یا سه سالگی کودک موکول گردد، زمانی که تأخیر در گفتار و تکامل زبانی نمایان می‌شود. مثال دیگر در این باره فنیل کتونوری است. این بیماری اختلالی موروثی است که با عدم امکان ساخت آمینواسید تیروزین از فنیل‌آلانین شناخته می‌شود. درمان این بیماری تجویز رژیم غذایی محتوی فنیل‌آلانین کم و تیروزین زیاد است که شروع درمان از همان زمان تولد معمولا نتایج بسیار خوبی دارد.
برای درمان بسیاری از نقایص مادرزادی مانند لب و کام شکاف‌دار و اسپیندا بیفیدا، می‌توان جراحی انجام داد و حتی گاهی جراحی قبل از تولد نیز صورت می‌گیرد. هدف از جراحی قبل از تولد، محدود ساختن آسیب‌های درازمدت از طریق مداخله‌ی زودهنگام است. نقایص قبل از تولدِ قلبی و سیستم کلیوی اغلب در عین حال که جنین در رحم قرار دارد، با جراحی درمان می‌شوند. این امر با کاستن فشار و تصحیح زودهنگام نقص موجود، امکان پیش‌آگهی بهتری را برای نوزاد فراهم می‌کند. در مورد روش های نوین باید گفت گرچه ژن‌درمانی، به عنوان نمونه، گزینه‌ای امکان‌پذیر برای درمان برخی بیماریهای ژنتیکی است، اما هنوز در مقیاس گسترده مورد استفاده قرار نگرفته است.
